La Sorbonne tire son nom du théologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon, le fondateur du collège en 1253. La fondation est confirmée par le roi en 1257. On y enseignait principalement la théologie aux étudiants pauvres et elle s'est développée rapidement. Paris devient un grand centre culturel et scientifique en Europe dès le XIIIe siècle avec plus de 20 000 étudiants.
En 1469, c'est à la Sorbonne qu'est installée la première imprimerie de France, à l'initiative du roi Louis XI, par le prieur de la Sorbonne, Jean Heynlin, et son bibliothécaire, Guillaume Fichet.

Le cardinal de Richelieu, qui avait été élève de la Sorbonne en 1606-1607, en devient le proviseur en 1622 après le décès du cardinal de Harley. Il fait rénover les bâtiments, qu'il dote d'une magnifique chapelle renfermant son tombeau.

Sous la Révolution française, les bâtiments sont fermés aux étudiants en 1791 et la société sorbonnique est dissoute avec les universités de Paris et de province, en conséquence de la loi Le Chapelier supprimant les corporations. En 1794, la chapelle est transformée en temple de la déesse Raison. Napoléon Bonaparte transforme le site en ateliers d'artistes.

À partir de 1806, Napoléon réorganise l'ensemble du système d'enseignement français, baptisé Université impériale, et crée à Paris cinq facultés : la Faculté des sciences, la Faculté des lettres, la Faculté de théologie, la Faculté de droit et la Faculté de médecine. La Sorbonne devient siège des trois premières facultés, ainsi que du rectorat de l'Académie de Paris. À la Restauration, le duc de Richelieu, premier ministre de Louis XVIII, veut honorer la mémoire du cardinal en rendant tout son lustre à la Sorbonne. Il fait construire un amphithéâtre de 1 200 places. Des professeurs prestigieux, comme François Guizot ou Victor Cousin, y dispensent leur enseignement.

La reconstruction des bâtiments du XVIIe siècle, trop exigus et incommodes, est envisagée à plusieurs reprises au cours du XIXe siècle. Elle est finalement réalisée par la Troisième République, sous l'impulsion de Jules Ferry. Le chantier est confié à l'architecte Henri-Paul Nénot. La démolition des bâtiments est réalisée entre 1884 et 1894 tandis que la première pierre du nouvel édifice est posée en 1885. La première partie du bâtiment est inaugurée en 1889, pour le centenaire de la Révolution française, par le président Sadi Carnot. L'ensemble des travaux est achevé en 1901. Parallèlement, l'enseignement de la théologie catholique est supprimé par une loi de 1885. Le 23 juin 1894, le baron Pierre de Coubertin fonde en Sorbonne le Comité international olympique (CIO), qui donne naissance aux Jeux olympiques modernes.
L'Université de Paris est recréée en 1895 par regroupement des cinq facultés et la Sorbonne en devient le siège.