La chapelle Sixtine est l'une des salles des palais pontificaux du Vatican. C'est là que les cardinaux, réunis en conclave, élisent chaque nouveau pape.

La chapelle doit son nom au pape Sixte IV (1471 - 1484), qui la fait bâtir à l'angle sud-ouest du palais. Son architecte est Giovanni dei Dolci. Elle comprend un souterrain, un entresol et la chapelle à proprement parler, bordée en hauteur d'un chemin de garde : elle devait aussi servie à la défense du palais.

La Chapelle Sixtine consiste en une seule nef de 40,23 mètres de longueur et de 13,41 mètres de largeur.
La voûte en berceau est divisée en lunettes correspondant aux douze fenêtres. Une grande balustrade sépare le presbytère de la partie réservée aux fidèles. Les fresques des murs représentent des récits de l'Ancien Testament (Histoire de Moïse) et du Nouveau Testament (Histoire du Christ). Sixte IV fait appel à Botticelli (les Épreuves de Moïse), Ghirlandaio (l'Appel de saint Pierre et de saint André), Cosimo Rosselli (l'Adoration du Veau d'or, le Sermon sur la montagne, la Cène), Luca Signorelli (le Testament, Mort de Moïse), le Pérugin (la Remise des clefs à saint Pierre) et le Pinturicchio (Moïse et Sephora en Égypte, le Baptême du Christ, fresques auxquelles collabore également le Pérugin). Quatre compositions seront détruites au cours de transformations. La chapelle est inaugurée le 15 août 1483.

Le pape Jules II (1503 - 1513) décidera de rénover la décoration de la voûte de la chapelle, auparavant peinte en bleu avec des étoiles d'or. L'exécution en est confiée à Michel Ange en 1508. Celui-ci refusera dans un premier temps, s'estimant plutôt sculpteur que peintre. Contraint d'accepter, il obtiendra une totale liberté de composition et de conception. Il réalise une oeuvre sur le thème de la création du monde comprenant plus de deux cents personnages de l'univers biblique. Travaillant couché sur le dos, sur un échafaudage monté au-dessus de la chapelle, Michel-Ange ne fera appel qu'à une seul assistant, qui lui préparera et broiera les couleurs. L'artiste travaille à cette oeuvre de 1508 à 1512.

Les neuf panneaux centraux, représentant les premiers épisodes de la Genèse, développent trois thèmes : l'origine du monde, l'origine de l'homme et l'origine du péché. Cinq panneaux plus petits sont encadrés par des nus.

Michel Ange placera sept prophètes (qui ont prédit la venue du Messie) et cinq sibylles (prêtresses antiques transmettant les messages des dieux), identifiés par des cartouches, entre les triangles qui surmontent les lunettes. Ils symbolisent l'attente de la Rédemption. Chacune de ces douze figures est accompagnée de deux génies, symboles de l'intelligence et de la volonté.

Le pape Paul III (1534 - 1549), adoptant un projet de Clément VII (1523 - 1534), commandera à Michel-Ange en 1536 la composition qui orne la paroi surplombant l'autel. Le Jugement dernier, terminé en 1541, rassemble plus de quatre cents personnages.