Dominique de Guzman est né à Caleruega, non loin de Silos, en Castille. Étudiant à Palencia, il se passionne pour l'Écriture Sainte, non seulement étudiée et méditée, mais mise en œuvre comme lors de cet hiver de famine où il vendit ses livres, ne pouvant plus " étudier sur des peaux mortes quand des hommes meurent de faim. " En 1199, il rejoint la communauté de chanoines réguliers de la cathédrale d'Osma où, pendant six ans, il s'initie à la vie spirituelle et à la vie commune, sous la règle de saint Augustin en méditant les Conférences de Cassien.

En 1201, il est sous-prieur de ce chapitre et collaborateur du nouvel évêque Diego d'Azevedo. À ce titre, il l'accompagne dans une ambassade dont le roi de Castille, Alphonse IX, l'a chargé : ramener la fille du roi du Danemark pour son fils.
Deux expéditions s'avèrent nécessaires (1203-1204 et 1205-1206) au cours desquelles les voyageurs se trouvent confrontés à l'hérésie albigeoise en Languedoc. À Toulouse, Dominique passe la nuit à dialoguer avec son hôte cathare qui, au petit matin, confesse la foi catholique. Dès lors, le projet d'instruire le peuple de la vraie foi se forme dans son esprit.

Pour venir en aide à ceux qui méconnaissent le Christ, Diego demande au pape Innocent III à être déchargé de l'évêché d'Osma. Devant l'échec des cisterciens mandatés contre les hérétiques, le pape accepte en décembre 1206. Diego et Dominique partent alors, accompagnés de quelques légats cisterciens, à la manière des apôtres " deux par deux, à pied, sans bourse ni besace ".

En juin 1206, Diego et Dominique arrivent à Carcassonne, puis à Montréal, Fanjeaux, passant près de l'antique sanctuaire de Notre-Dame de Prouilhe. Au cœur de la Sainte Prédication de Prouilhe, il a rassemblé, à la fin de l'année 1206, quelques femmes, presque toutes issues du catharisme ou de la noblesse de Fanjeaux. Il leur a confié la mission de soutenir par leur prière sa prédication et celle de ses compagnons.

En mars 1207 a lieu à Montréal la plus célèbre des disputes théologiques avec les Cathares auxquelles Dominique participe, selon la méthode de l'époque. Le thème est divisé en questions que prépare chaque protagoniste. Les discussions et conclusions se tiennent en public pour convaincre publiquement et solennellement les cathares d'hérésie. Les débats durent quinze jours. Dans chaque camp, des arbitres transcrivent les points de vue et rendent sentence.

La dispute de Montréal constitue un tournant pour les prédicateurs. À partir de ce moment, les missionnaires catholiques changent de méthode : après avoir d'abord évangélisé dans l'itinérance, chaque prédicateur reçoit en partage un " diète " (portion de territoire à évangéliser) dont il a la charge. Dominique s'établit alors à Prouilhe. Il devient curé de Fanjeaux en 1214.

Dominique restera pendant près de dix ans en Lauragais. Bien souvent il prêche seul. Diego est mort en 1207. L'année suivante débute la croisade contre les Albigeois et les cisterciens de la première heure sont repartis dans leurs abbayes. Dominique refuse de convaincre autrement que par la force de la Parole

Ce n'est qu'en avril 1215 que deux compagnons décident de s'adjoindre à lui en se liant par la profession religieuse. La petite communauté naissante s'installe à Toulouse dans la maison de l'un d'entre eux : Pierre Seilhan, avec l'assentiment de l'évêque Foulques.
En janvier 1217, la nouvelle fondation est approuvée par le pape Honorius III qui confirme le nom et la mission des Prêcheurs : Dominique et ses compagnons sont désormais " frères de l'Ordre des Prêcheurs ".
Le 15 août de cette même année, Dominique réunit les frères à Prouilhe : dans un geste prophétique, il les envoie deux par deux à travers l'Europe. De Bologne à l'Espagne, de l'Espagne à Bologne, à pied, prêchant le jour, priant la nuit, encourageant les frères et les sœurs, Dominique épuise ses forces au service de l'Evangile et des communautés qui se multiplient.

En 1220, il rédige les Constitutions qui règleront désormais l'organisation de la vie des frères. Leur mode de vie sera celui des pauvres pour le Christ : " ne parlant que de Dieu ou avec Dieu ", ils iront sur les routes, mendiant leur pain, annonçant la Bonne Nouvelle de l'Evangile.

A Rome, au début de l'année 1221, Dominique fonde le monastère de Saint-Sixte pour lequel il fait venir huit moniales de Prouilhe. Après le Chapitre de 1221, au début de l'été, il tombe malade. Il meurt le 6 août, entouré de ses frères, au couvent de Bologne où on l'a transporté. Et c'est là, sous les pieds de ses frères, qu'il est enseveli, selon sa demande.
Le Cardinal Hugolin, futur pape Grégoire IX, célèbre lui-même la sépulture. C'est lui encore qui le canonisera en 1237.